Взаимодействия между рекреационными наркотиками и антиретровирусными препаратами

ЦЕЛЬ: Представить обзор имеющихся данных о потенциальных взаимодействиях между рекреационными наркотиками и лекарствами, широко применяемыми для лечения больных ВИЧ.

ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ: Информация была получена через поиск «MEDLINE» (1966 г.-август 2002 г.) с использованием названий медицинского предметного указателя (MeSH): вируса иммунодефицита человека, взаимодействия лекарственных препаратов, цитохрома Р450, названий лекарств, которые обычно выписываются для лечения ВИЧ и сопутствующих оппортунистических инфекций, а также названий широко применяемых рекреационных наркотиков. Также рассматриваются аннотации к национальным и международным конференциям, обзорные статьи, учебники и ссылки на литературу, содержащиеся во всех статьях.

ВЫБОР ИССЛЕДОВАНИЯ И ОТБОР ДАННЫХ: Рассматривалась литература по вопросам фармакокинетических взаимодействий. Была отобрана относящаяся к данной проблеме информация, которая затем была представлена для дискуссий. В отсутствие конкретных данных прогнозы потенциальных клинически значимых взаимодействий основывались на фармакокинетических и фармакодинамических свойствах.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Все ингибиторы протеазы (ИП) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы являются субстратами и потенциальными ингибиторами или индукторами системы цитохромов Р450. Многие классы рекреационных наркотиков, включая бензодиазепины, амфетамины и опиоиды, также метаболизируются в печени и могут потенциально взаимодействовать с антиретровирусными препаратами. Контролируемые исследования таких взаимодействий часто отсутствуют, но клинически значимые взаимодействия наблюдались в ряде историй болезни. Были случаи передозировки, вызванной взаимодействиями наркотиками «рейв» метилендиоксиметамфетамин (МДМА) или γ-гидроксибутират (ГГБ) и ИП. ИП, особенно ритонавир, могут также ингибировать метаболизм амфетаминов, кетамина, диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД) и фенициклидина (РСР). Ряд случаев и фармакокинетические исследования показали, что невирапин и эфавиренц индуцируют метаболизм метадона, который может привести к появлению симптомов опиатной абстиненции. Похожее взаимодействие может существовать между метадоном и ИП ритонавиром и нельфинавиром, хотя данные менее последовательны. Метаболизм опиатов может ингибировать или индуцировать сопутствующие ИП, и пациентов необходимо наблюдать, не проявляются ли у них признаки интоксикации и/или потери болевой чувствительности. ИП не должны назначаться одновременно с мидазоламом и триазоламом, так как может проявиться длительный седативный эффект.

ВЫВОДЫ: Могут возникнуть взаимодействия между препаратами, широко применяемыми к больным ВИЧ, и рекреационными наркотиками, которые могут вызвать серьезные клинические последствия. Клинические врачи должны поощрять открытый диалог с пациентами по данному вопросу, чтобы избежать компромиссов в отношении эффективности антиретровирусных препаратов и повышения риска интоксикации наркотиками.

КЛЮЧЕВЫЕ ТЕРМИНЫ: цитохром Р450, взаимодействия препаратов, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, рекреационные наркотики, уличные наркотики.

Пришествие мощной новой терапии ВИЧ решительно повернуло события против этого заболевания. В частности, комбинации антиретровирусных препаратов, в которые входит член семейства ингибиторов протеазы (ИП) или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), дают нам новую надежду, что прогрессирование заболевания и смертности от него можно

Информация об авторе представлена в конце текста. будет задержать. 1-3 Однако, добавление комбинированной терапии к уже сложным режимам принятия лекарств значительно повышает вероятность взаимодействий между препаратами. 4-7 ИП и ННИОТ, в частности, склонны вызывать взаимодействия препаратов в результате их способности ингибировать или индуцировать систему энзимов цитохрома Р450 (CYP450). 8-13 Воздействие лекарств, широко применяемых больными ВИЧ/СПИДом, на различные механизмы метаболизма в организме представлено в Таблице 1. 8-13

Хотя множественные взаимодействия с этими антиретровирусными препаратами различной клинической значимости описаны достаточно подробно10-12, намного меньше известно о потенциальном взаимодействии лекарств с рекреационными наркотиками. Это вопрос, вызывающий беспокойство, так как потребление инъекционных наркотиков остается значимым фактором риска в отношении приобретения ВИЧ инфекции.14,15 Согласно данным Центров контроля и профилактики заболеваний,16 соотношение случаев СПИДа, связанных с инъекционным потреблением наркотиков, возросло с 12% в 1981 г. до 25% всех новых случаев до июня 2001 г. В Канаде соотношение новых случаев инфицирования ВИЧ, связанных с инъекционным потреблением наркотиков, возросло с 24% в 1987-1990 гг. до 34% в 1999 г. 17

Отчет18 о подозреваемом фатальном взаимодействии между ритонавиром и 3,4-метилендиоксиметамфетамином (МДМА, экстази) указал на необходимость уделять больше внимания и проводить больше исследований в этой области. В реальности, однако, маловероятно, что фармакокинетические взаимодействия между лекарствами, применяемыми в фармакотерапии ВИЧ, и большинством рекреационных препаратов будут подвергаться официальным исследованиям из-за правовых и этических ограничений. Однако, во многих случаях возможно прогнозировать потенциальные взаимодействия благодаря привлечению данных о метаболизме искусственных и натуральных препаратов.19 Поскольку многие рекреационные наркотики метаболизируются в некоторой степени в системе CYP450, имеет смысл предположить, что параллельное применение с ИП и делавирдином может повлечь за собой накопление наркотиков и/или интоксикацию. Аналогично, лечение индукторами энзимов, такими как ННИОТ невирапин, могут ускорить абстинентные реакции на рекреационные препараты, метаболизируемые в системе CYP450. Взаимодействия между ННИОТ эфавиренцем и рекреационными наркотиками более сложно прогнозировать, потому что эфавиренц может как ингибировать (3А4, 2С9/19), так и индуцировать (3А4) избранные изоэнзимы системы CYP450, хотя оказывается, что индуцирование CYP3А4 доминирует над ингибированием этого конкретного изоэнзима.7, 13

Цель этой статьи – обобщить данные о взаимодействиях между рекреационными наркотиками и антиретровирусными препаратами. При отсутствии таких данных рассматривается потенциальное взаимодействие на основе метаболического предопределения этого рекреационного наркотика. Общая информация о стадиях метаболизма веществ рассматривалась в других публикациях.

Методы

Информация собиралась на основе документированных или предполагаемых взаимодействий и метаболических путей и постоянно выписываемых лекарств от ВИЧ, и широко применяемых рекреационных наркотиков. Информация была получена через поиск «MEDLINE» (1966 г.-август 2002 г.) с использованием названий медицинского предметного указателя (MeSH): вируса иммунодефицита человека, взаимодействия лекарственных препаратов, цитохрома Р450, названий антиретровирусных препаратов, а также химических и бытовых названий часто потребляемых рекреационных наркотиков, включая метилендиоксиметамфетамин (МДМА), метамфетамин, γ-гидроксибутират (ГГБ), кетамин, фенициклидин (РСР), диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), кокаин, героин, метадон, меперидин, кодеин, морфин, оксикодон, бензодиазепины, марихуана и алкоголь. Также производился поиск аннотаций к национальным и международным конференциям, обзорных статей, учебников и ссылок на литературу, содержащихся во всех статьях. Рассматривалась вся литература по вопросам фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. При отсутствии данных о конкретной комбинации возможное или потенциальное взаимодействие прогнозировалось на основе метаболического предопределения участвующих в процессе препаратов.

Результаты

Многие отпускаемые по рецепту, без рецепта и рекреационные препараты становятся объектом экстенсивного печеночного метаболизма через изоэнзимы CYP450 и/или глюкуронидацию. Таким образом, имеется потенциал для значимых взаимодействий между этими веществами и антиретровирусными препаратами, особенно ИП и ННИОТ. Концентрации многих рекреационных наркотиков могут значительно повыситься или понизиться при воздействии этих антиретровирусных препаратов и могут повлечь за собой серьезные отрицательные последствия.
Наркотики «рейв»

АМФЕТАМИНЫ

МДМА, также известный как экстази, XTC, Адам и Суть, – широко применяемое вещество на вечеринках, продолжающихся всю ночь, так называемых «рейв-парти», а также все чаще принимается молодыми профессионалами в рекреационных целях. Когда МДМА принимается орально в виде капсул или таблеток в средних дозах по 75-100 мг,20 потребители описывают свои ощущения как повышенное чувство сопереживания другим, спокойствия и сильное чувство эйфории. МДМА – соединение типа амфетамина, которое подвергается процессу деметилирования, в основном, под воздействием CYP2D6.21-23 Параллельное применение с ингибиторами CYP2D6 может привести к значительному повышению влияния МДМА с потенциально опасными и даже летальными последствиями, как описано в одной истории болезни.18 В течение нескольких часов после принятия 180 мг МДМА у 32-летнего мужчины со СПИДом появились симптомы, указывающие на повышенное серотонинергическое состояние, включая учащенное дыхание, тахикардию, цианоз и избыточное потение. Затем у него случился явный тонически-клонический припадок, учащенное дыхание и тахикардия (пульс сонной артерии ~200 ударов/мин.), после чего наступила смерть от остановки сердца и дыхания. Этот пациент и ранее принимал такие же дозы МДМА несколько раз без всяких негативных последствий, но это был первый раз, когда он принимал МДМА после введения 600 мг ритонавира два раза в день в его режим антиретровирусной терапии. Во время вскрытия концентрация МДМА в крови пациента была приблизительно в десять раз выше, чем можно было ожидать после принятия такой дозы. Поскольку ритонавир известен как мощный ингибитор многих изоэнзимов печени, включая CYP2D6, клинические врачи пришли к выводу, что у пациента вероятнее всего проявилась летальная серотонинергическая реакция на МДМА в результате взаимодействия с ритонавиром.

Опасность, связанная с таким взаимодействием, может возрасти из-за высокого непостоянства действительного содержания МДМА в таблетках и присутствия других химических веществ (напр., амфетаминов, эфедрина) в некоторых таблетках МДМА, метаболизм которых также может быть ингибирован ритонавиром, что может повлечь за собой опасные для жизни последствия.24 Таким образом, следует избегать комбинации МДМА и ритонавира. Другие изоформы системы CYP450 могут также участвовать в метаболизме МДМА, особенно 1А2, 2В6 и 3А4.23 Все ИП могут ингибировать действие CYP3А4 в различной степени, а ритонавир, нельфинавир и ННИОТ эфавиренц также демонстрируют свойства ингибиторов в отношении 2В625; поэтому лиц, принимающих МДМА, следует предупреждать о потенциальном взаимодействии с этими веществами и рекомендовать им принимать соответствующие предосторожности (напр., принимать ~25% обычной дозы МДМА, делать перерывы в танцах, убедиться, что на рейв-парти или вечеринке есть команда медиков, поддерживать соответствующий уровень гидратации, избегая потребления алкоголя и постоянно пополняя запас жидкости).

Другие амфетамины, особенно метамфетамин («кристал мет», «спид»), можно принимать во время рейв-парти. Эти наркотики также метаболизируются CYP2D6.26-28 Таким образом, могут возникать потенциально опасные взаимодействия с ритонавиром, и при возможности таких комбинаций следует избегать.

ГГБ

ГГБ, также известный как жидкий экстази, «печальный вред для тела» или Г, – естественный метаболит трансмиттера γ-аминомасляной кислоты (GABA), который принимают на рейв вечеринках ради эффекта эйфории. Бывали также случаи, когда бесцветный, непахнущий, безвкусный, ГГБ применялся с целью изнасилования во время свидания, когда его подмешивали в напитки. Фармакокинетика ГГБ пока недостаточно описана. Основной путь удаления – выдыхание в виде двуокиси углерода, хотя исследования с животными29,30 показывают, что пресистемный метаболизм может также сыграть важную роль в удалении ГГБ. Поскольку промежуточным звеном пресистемного метаболизма часто является система CYP450, возможно, что ингибиторы этой системы вызывают у пациентов предрасположенность к интоксикации вследствие потребления ГГБ. Поскольку точный механизм метаболизма ГГБ неизвестен, пациентов, которые принимают это вещество, необходимо предупреждать о потенциальных опасностях взаимодействия с ИП (особенно ритонавиром) и ННИОТ делавирдином и, возможно, эфавиренцем.

Потенциал взаимодействия освещается в истории31 одного ВИЧ-положительного пациента, принимающего ритонавир и саквинавир, у которого проявились симптомы, похожие на интоксикацию ГГБ, вскоре после принятия небольшой дозы ГГБ (~10 мг/кг). Пациент принял ГГБ для нейтрализации возбуждающего действия 2 таблеток МДМА, которое продолжалось намного дольше (29 часов), чем когда он принимал МДМА до начала антиретровирусной терапии. Поскольку этот мужчина принимал такие же дозы и МДМА, и ГГБ без всяких эксцессов до начала терапии ритонавиром и саквинавиром, авторы делают вывод, что ингибирование МДМА и ГГБ при участии ИП стало причиной проявления негативных реакций.

Кетамин

Кетамин, также известный как К или «кит-кат», может приниматься на рейв вечеринках за его диссоциативные, опьяняющие и амнетические свойства. Потребители могут вдыхать его в виде порошка, хотя, как правило, жидкий кетамин добавляется в напитки и принимается орально. Основной путь метаболизма кетамина – N-деметилирование в форму норкетамина, метаболита, обладающего примерно одной третью анестетического действия его исходного соединения. Норкетамин затем гидроксилируется и формирует растворимые в воде соединения, которые выделяются в моче.32 CYP2В6, вероятно, является основным энзимом, участвующим в метаболизме кетамина, при менее активном участии 3А4 и 2С9.33 Не проводилось никаких исследований и нет примеров историй болезни, описывающих взаимодействия между кетамином и антиретровирусными препаратами. Однако, так как ритонавир, нельфинавир и эфавиренц являются мощными ингибиторами CYP2В6, пациенты, принимающие кетамин в рекреационных целях, могут подвергаться риску интоксикации кетамином из-за накопления наркотических веществ. Исследования с животными34,35 показывают, что кетамин может быть слабым ингибитором CYP3А4, хотя клиническая значимость этого неясна в отсутствие данных о людях. Тем не менее, пока такие результаты могут подтвердиться, было бы разумным избегать рекреационного потребления кетамина одновременно с принятием препаратов, являющихся субстратами CYP3А4 и характеризующихся низкими пороговыми значениями безопасности (напр., цисаприд, терфенадин, астемизол).

РСР

РСР, на улице известный как «ангельская пыль», «ракетное топливо» или «травка киллера», может приниматься на рейв вечеринках за его галлюциногенные и диссоциативные свойства. Потребители также описывают чувство всемогущества и неуязвимости после принятия РСР. РСР метаболизируется в печени путем окислительного гидроксилирования с последующим образованием до 5 метаболитов. CYP3А4 играет важнейшую роль в гидроксилировании РСР.36 Результаты опытов с крысами также показывают, что CYP2С11 может участвовать в метаболизме РСР37 и что CYP2В1 может ингибироваться искусственным путем.38 Таким образом, следует ожидать, что параллельное применение РСР и ИП, делавирдина и, возможно, эфавиренца может стать причиной возникновения повышенной концентрации РСР и последующей интоксикации. Пациентов, принимающих РСР, а также получающих лечение антиретровирусными препаратами, следует предостеречь, чтобы с учетом потенциального взаимодействия они принимали меньшие дозы, чем принимают обычно.

ЛСД

ЛСД также широко известен как «кислота» или «промокашка», так как его можно принимать в виде бумажных микроточек за его галлюциногенные и мягкие эйфористические свойства. Хотя система CYP450 может участвовать в метаболизме ЛСД, точных данных о влиянии этой системы на общий процесс удаления ЛСД и об участвующих в нем изоэнзимов нет.39,40 Таким образом, прогнозировать взаимодействия лекарств с ЛСД невероятно сложно. Пациентов, принимающих ЛСД в рекреационных целях, а также получающих лечение антиретровирусными препаратами, следует предостеречь о возможности взаимодействия и ознакомить с признаками интоксикации ЛСД, чтобы они, возможно, стали принимать меньшие, чем обычно, дозы. В таблице 218,21-23,26-40 представлен обзор взаимодействий между наркотиками «рейв» и антиретровирусными препаратами.

Метадон

Поскольку метадон метаболизируется, главным образом, CYP3А4 при участии 2D6, 2C19 и 2B6, вероятность взаимодействий между ННИОТ и ИП высока.41-44 Некоторые из таких взаимодействий описаны в литературе и представлены в таблице 3.45-72

Как предполагалось, пациенты, проходящие поддерживающее лечение метадоном, которым впоследствии назначается эфавиренц или невирапин, подвергаются риску развития симптомов опиатной абстиненции вследствие индуцирования энзимов при участии ННИОТ. Таким пациентам может потребоваться назначение более высоких доз метадона, хотя увеличение дозы не всегда может снизить общий уровень влияния метадона. Например, данные, представленные Кларк и др.45, показывают, что, несмотря на снижение AUC метадона на >50% после введения эфавиренца, для нейтрализации симптомов, сопряженных с опиатной абстиненцией, требовалось увеличение дозы метадона в среднем только на 22% (на прибавку 10 мг). Похожее взаимодействие было описано68 между невирапином и метадоном, и в этом случае потребовалось увеличение дозы метадона в среднем на 16% для компенсации 50%-ого снижения AUC метадона.

Взаимодействия между ИП и метадоном предсказать еще более сложно. Искусственная AUC метадона повысилось в два раза, когда препарат назначался одновременно с ритонавиром, и на 30% – когда он назначался вместе с индинавиром.73 Более позднее исследование74 с участием здоровых добровольцев не подтвердило эти данные: было отмечено снижение AUC метадона на 36% при параллельном принятии ритонавира. Однако, эти результаты несколько ограниченны, так как была изучена только доза метадона 5 мг. Аналогично, были отмечены пониженные концентрации метадона при применении лопинавира/ритонавира70 и нельфинавира53. Эти наблюдения показывают, что ритонавир, нельфинавир и, возможно, лопинавир могут индуцировать альтернативные пути метаболизма метадона.52,57,58

Пониженные концентрации метадона не всегда сопровождаются симптомами опиатной абстиненции. Этот недостаток корреляции между концентрациями и клинической абстиненцией может быть связан с непропорционально более интенсивным индуцированием неактивного S(+)-энантиомера по сравнению с R(–)-энантиомером в процессе метаболизма метадона, который практически полностью охватывает действие опиатов.54 Необходимо проводить дальнейшие сравнительные исследования метадона с ИП с целью выяснить природу этих взаимодействий. Клинические врачи должны быть готовы к вероятности того, что некоторым пациентам, получающим стабильные дозы метадона, может потребоваться увеличение дозы, если вводятся нельфинавир или ритонавир.

Также были описаны взаимодействия между метадоном и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы зидовудином, диданозином и ставудином.59-61 В целом, метадон усиливает общее воздействие зидовудина. Механизмы, лежащие в основе этого взаимодействия, провоцируют ингибирование глюкуронидации зидовудина и, в меньшей степени, снижают удаление зидовудина через почки. Хотя клиническое значение этих данных неясно, пациентов, получающих одновременно метадон и зидовудин, необходимо наблюдать, не развиваются ли у них симптомы интоксикации зидовудином, такие как тошнота, рвота, головные боли и защемление спинного мозга.60,61 Поскольку многие из этих симптомов могут напоминать симптомы опиатной абстиненции, пациенты могут принять симптомы интоксикации зидовудином за признаки того, что необходимо увеличить дозу метадона. Однако, концентрации метадона не меняются при параллельном применении зидовудина, что не позволяет связывать появление таких симптомов с опиатной абстиненцией.

В отличие от зидовудина, метадон понижает концентрации ставудина и диданозина (форма буферной таблетки), возможно, замедляя абсорбцию этих веществ и таким образом оставляя больше времени для деградации, вызываемой энзимами или кислотами. Поскольку диданозин более подвержен кислотной деградации, чем ставудин, воздействие метадона на концентрацию диданозина выражается более явно, чем на ставудин.59 Эта теория подтверждается недавно полученными данными72, которые показывают, что влиянием метадона на концентрации диданозина можно пренебречь, если диданозин назначается как препарат в виде капсул с кишечно-растворимым покрытием, так как такое покрытие будет защищать препарат от разложения до очищения желудка. Значимость снижения концентраций диданозина также неясна, поскольку внутриклеточные концентрации трифосфата дидеоксиаденозина не были измерены, и вирусологические и иммунологические последствия не исследовались. Хотя повышение дозы диданозина может потребоваться, если вместе с метадоном принимается форма буферной таблетки, в настоящее время нет никаких указаний относительно корректирования дозы.

Кроме того, что метадон является субстратом системы CYP450, он также может действовать как ингибитор изоформов 2D6 и 3А.75-77 Таким образом, вероятно, что параллельное применение метадона и ИП или ННИОТ может стать причиной повышенных концентраций антиретровирусных препаратов и предрасположить пациентов к негативным реакциям на вещества. Однако, метадон не изменил фармакокинетику делавирдина, субстрата CYP3А4.63 Кроме того, помимо снижения концентрации фармакологически активного метаболита М8, значительных изменений в фармакокинетике нельфинавира при параллельном назначении метадона не наблюдалось.65 Метаболизму нельфинавира до его метаболита М8 способствует CYP2С19, что показывает, что метадон также способен ингибировать и этот энзим. Несмотря на вирусологическую активность, понижение концентраций М8 не представляется клинически значимым.78 Таким образом, значительные повышения концентраций ИП и ННИОТ не могут происходить из-за влияния метадона. Тем не менее, воздействие метадона на других членов этих классов неизвестно, и, как и в случае с зидовудином, может быть достаточно сложно отличить симптомы, указывающие на интоксикацию ИП (например, тошнота, рвота, диарея) от симптомов метадоновой абстиненции. Однако, поскольку ингибирование энзимов представляет собой острый процесс, пока происходит индуцирование энзимов в течение нескольких дней после назначения препарата, можно различить два вида взаимодействия в зависимости от времени развития симптомов. Говоря более конкретно, симптомы, которые проявляются в течение 2-3 дней после параллельного назначения, могут быть следствием интоксикации ИП, а симптомы, которые развиваются в течение 6 дней, вероятнее всего связаны с опиатной абстиненцией.

Меперидин и другие опиаты

В метаболизме меперидина участвуют два пути: гидролиз, ведущий к образованию меперидиновой кислоты, через карбоксилэстеразы печени и деметилирование, ведущее к образованию нормеперидина, через микросомальные энзимы. Деметилированию, ведущему к образованию нормеперидина, может способствовать система CYP450, хотя точной информации об участвующих в процессе изоэнзимах нет.79,80 У пациентов с почечной недостаточностью или частыми дозами нормеперидин может накапливаться, что приводит к возбуждающей интоксикации центральной нервной системы (ЦНС).

В открытом исследовании81 8 ВИЧ-отрицательных добровольцев получали меперидин по 50 мг до начала лечения и в течение 10 дней после лечения увеличивающимися дозами ритонавира. AUC меперидина снизилась на 67% в присутствии ритонавира (р < 0,005), тогда как AUC нормеперидина повысилась на 47%, что показывает, что ритонавир индуцирует метаболизм меперидина, ведущий к образованию нормеперидина. Однако, так как нормеперидин обладает определенной фармакологической активностью, вероятность более слабого анальгетического эффекта и риска опиатной абстиненции может быть снижена. С другой стороны, из-за возбуждающего действия нормеперидина на ЦНС пациенты, принимающие меперидин и ритонавир одновременно, подвергаются повышенному риску возникновения приступов. Пациенты с почечной недостаточностью могут также подвергаться более высокому риску возбуждающей интоксикации ЦНС из-за накопления нормеперидина.

Недостаточно отчетов, подробно описывающих взаимодействия между антиретровирусными препаратами и широко применяемыми опиатными анальгетиками, такими как кодеин, морфин или оксикодон. Предполагаемые взаимодействия между этими опиатами и антиретровирусными препаратами описаны в таблице 4.79-91

Кокаин и героин

Важную роль, которую играет кокаин в распространении ВИЧ, нельзя недооценивать. Хотя инъекционное потребление кокаина или героина подвергает их потребителей риску заражения ВИЧ через инфицированные шприцы, курение «крэка» можно независимо связать с заражением ВИЧ инфекцией через его связь с рискованным сексуальным поведением, таким как обмен наркотиков на секс.92-94 Поскольку пациенты, которые заразились ВИЧ в контексте потребления крэка или кокаина, могут продолжать потреблять наркотики, важно осознавать вероятность потенциальных взаимодействий с антиретровирусными препаратами.

Кокаин метаболизируется, в основном, через 1-3 пути.95 Спонтанный гидролиз кокаина с образованием бензоилэкгонина становится причиной примерно 39%, 30% и 16% принятия однократных доз кокаина путем инъекции, вдыхания и курения соответственно.96 Деградация при помощи сыворотки и холинэстераз печени с образованием метилового эфира экгонина ответственна за 32-49% принимаемых доз кокаина.95,97 Наконец, N-деметилирование с образованием норкокаина при участии CYP3А4 составляет <10% биотрансформации кокаина.95,98,99 Другие метаболиты (например, метиловый эфир ангидроэкгонина, р-гидроксикокаин) также формируются в процессе метаболизма кокаина, но в менее значительных количествах.

Взаимодействия между кокаином и антиретровирусными препаратами не описаны. Теоретически ингибирование CYP3А4 может повысить концентрации исходного соединения путем блокирования пути метаболизма кокаина. Однако, если N-деметилирование составляет относительно небольшую часть процесса метаболизма кокаина, маловероятно, что такое взаимодействие может повысить риск интоксикации кокаином. Исключения могут возникнуть у пациентов с недостаточным уровнем холинэстераз, поскольку у них недостаточно дополнительных энзимов, необходимых для метаболизирования избыточного кокаина.100

Ингибирование изоформа CYP3А4 может повлечь за собой пониженное образование норкокаина; предполагается, что норкокаин играет главную посредствующую роль в токсичности кокаина для печени.101,102 В исследованиях искусственных ситуаций103, описывающих защитный эффект ингибиторов 3А4 против токсичности кокаина для печени, эта теория подтверждается. Таким образом, вероятно, что ингибирование CYP3А4 некоторыми антиретровирусными препаратами может теоретически ослабить токсичное влияние кокаина на печень, хотя необходимо подчеркнуть, что этому нет никакого клинического подтверждения. Кроме того, такие предполагаемые воздействия могут не иметь значения с клинической точки зрения в контексте прочих факторов, Таких как сопутствующие инфекции гепатита В или С.

Однако, если ингибирование CYP3А4 теоретически защищает от повреждений печени под воздействием кокаина, обратное утверждение также может быть справедливым. Это значит, что индуцирование CYP3А4 невирапином или эфавиренцем может привести к формированию повышенного количества норкокаина, потенциально повышая риск его токсичности для печени. Кроме того, необходимо проводить дальнейшие исследования, чтобы выяснить природу и последствия взаимодействий между индукторами энзимов и кокаином.

Героин быстро метаболизируется до образования 6-моноацетилморфина и морфина при участии плазмы и эстераз печени соответственно. Максимальные концентрации героина и 6-моноацетилморфина в крови достигаются в течение нескольких минут и быстро удаляются, а концентрации морфина повышаются и понижаются более медленно.104-107 Таким образом, потенциальные взаимодействия, вызывающие беспокойство, могут напоминать взаимодействия с морфином (таблица 4).

Бензодиазепины

Бензодиазепины остаются одними из наиболее часто выписываемых психотропных препаратов. В Канаде общий уровень распространенности применения бензодиазепинов ради седативного эффекта в 1990-е годы оценивался примерно как 8% среди взрослого населения, а 2,5% взрослых препараты этой группы назначались для борьбы с бессонницей.108 Бензодиазепины можно принимать в рекреационных целях как отдельно, так и, что более часто, в контексте злоупотребления несколькими препаратами. Среди случаев потенциального злоупотребления бензодиазепинами – их применение с целью нейтрализации действия стимуляторов, подавления симптомов абстиненции от других рекреационных препаратов, применение как веществ против ингибирования или для усиления действия других рекреационных наркотиков. Как класс, бензодиазепины широко метаболизируются в печени, а отдельные вещества метаболизируются преимущественно в системе CYP450 или глюкуронилтрансферазами.

Мидазолам, триазолам и алпразолам метаболизируются преимущественно CYP3А4.109,110 Взаимодействия с ИП, делавирдином и, вероятно, эфавиренцем, таким образом, склонны вызывать повышенные концентрации этих соединений и подвергать пациентов риску интоксикации, выражающейся в чрезмерном спокойствии и угнетении дыхания. Фармакокинетические исследования и истории болезни, описывающие такие взаимодействия, представлены в таблице 5.111-115 Интересно отметить, что имеются противоречивые данные о взаимодействии между алпразоламом и ритонавиром. В то время как Фрай и др.111 отметили снижение действия алпразолама и относительно небольшие изменения фармакодинамического эффекта через 12 дней применения ритонавира, в более позднем исследовании Гринблатт и др.112 выяснилось, что острое воздействие ритонавира замедлило удаление алпразолама и усилило фармакодинамические свойства алпразолама. Это несоответствие можно отнести на счет того, что ритонавир с течением времени может как индуцировать, так и ингибировать CYP3А4.116 Таким образом, острое воздействие ритонавира может подвергнуть пациентов повышенному риску интоксикации алпразоламом, а более длительное воздействие ритонавира может стать причиной потери седативного эффекта и возможной абстиненции у пациентов, которые принимают алпразолам в рекреационных целях. Необходимо провести более длительное по времени исследование, чтобы далее прояснить временное течение и природу взаимодействия между алпразоламом и ритонавиром.

Также необходима дополнительная информация, чтобы выяснить, насколько безопасно применение мидазолама совместно с ИП. Палкама и др.113 пришли к заключению, что, помимо вероятности продленного седативного действия, применение болюсных доз инъекционного мидазолама вместе с саквинавиром достаточно безопасно. Однако, другие исследователи114 описали случай пациента, у которого проявился пролонгированный седативный эффект, вызванный применением комбинации мидазолама и саквинавира; их опыт доказывает, что пациентов, получающих лекарства в такой комбинации, необходимо пристально наблюдать. Данных о других ИП недостаточно. При возможности применения мидазолама с ИП и делавирдином следует избегать, учитывая риск пролонгированного седативного действия и угнетения дыхания, связанный со значительным повышением концентраций мидазолама. Несмотря на то, что официальных фармакокинетических исследований почти не проводится, похожие взаимодействия возможны между клоназепамом и флунитразепамом и ИП, так как оба вещества являются субстратами CYP3А4.117,118 Кроме того, с осторожностью следует относиться и к диазепаму, особенно в сочетании с ритонавиром, так как и 3А4, и 2С19 важны для процесса его метаболизма.119,120 Напротив, невирапин и эфавиренц, могут подвергнуть пациентов, которые принимают мидазолам, триазолам, алпразолам, клоназепам и флунитразепам, риску того, что эти препараты утратят свое действие, и/или абстиненции из-за их потенциала индуцирования 3А4.

Взаимодействия между лоразепамом, оксазепамом или темазепамом и антиретровирусными препаратами отличаются от описанных выше, так как эти члены группы бензодиазепинов метаболизируются преимущественно путем глюкуронидации.121,122 Таким образом, вещества, повышающие активность глюкуронилтрансфераз (т.е. ритонавир, нельфинавир), могут ускорить метаболизм этих соединений, что может привести к ослабленному действию препаратов. Несмотря на то, что отчетов недостаточно, параллельное применение лоразепама, оксазепама или темазепама с ритонавиром или нельфинавиром может ослабить седативное действие этих препаратов или ускорить проявление симптомов, связанных с абстинентной реакцией на бензодиазепины вследствие вышеупомянутого взаимодействия. Для компенсации взаимодействия может понадобиться более высокая доза бензодиазепина.

Тетрагидроканнабинол

Тетрагидроканнабинол (ТГК), активный ингредиент марихуаны для курения, остается широко применяемым рекреационным наркотиком. В Канаде 23,1% опрошенного взрослого населения потребляли марихуану более одного раза в жизни, а текущее ее потребление охватывает 7,4%.123 В контексте ВИЧ/СПИДа марихуана для курения или препараты, содержащие ТГК, могут также использоваться в качестве противорвотных или стимулирующих аппетит средств.

ТГК метаболизируется в организме человека путем микросомальной оксидации с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов, включая и 11-гидрокси-ТГК, который является фармакологически активным. Концентрации 11-гидрокси-ТГК могут варьироваться в зависимости от способа применения: как правило, оральный прием вызывает более интенсивное образование активного метаболита, чем вдыхаемый ТГК, из-за выраженного пресистемного эффекта. Немногие имеющиеся данные показывают, что изоэнзимы CYP3А и 2С9 участвуют в процессе микросомальной оксидации ТГК.124-127 Хотя ингибирование CYP3А4 или 2С9 может снизить образование фармакологически активных метаболитов, маловероятно, что действие ТГК значительно ослабнет, так как сам ТГК является активным и будет больше подвергаться биоаккумуляции. Повышенные концентрации ТГК могут привести к различным последствиям, зависящим от дозы, таким как явные галлюцинации, бред, параноидные мысли, ярко выраженное искажение восприятия времени, чувство беспокойства, паники, деперсонализация, потеря адекватной самооценки, ортостатическая гипотензия и повышенная частота сердцебиения. Кроме того, ингибирование метаболизма ТГК с образованием 11-гидрокси-ТГК может быть важно только в контексте орального применения, поскольку после курения присутствуют лишь следы активных метаболитов. Индуцирование CYP3А4 может повысить образование фармакологически активного метаболита; однако, превращение активного метаболита в его неактивные аналоги может также ускориться, таким образом снижая продолжительность действия ТГК. Это действие может иметь большее клиническое значение при оральном приеме ТГК из-за его выраженного пресистемного эффекта.

Воздействие ТГК на фармакокинетику индинавира и нельфинавира подверглось оценке в небольшом рандомизированном исследовании с использованием плацебо.128 Пациентам, получавшим стабильные дозы индинавира или нельфинавира, методом случайного отбора 3 раза в день предлагались сигареты с 3,95% ТГК, капсулы с 2,5 мг ТГК или плацебо. Концентрации нельфинавира и индинавира устанавливались до и на 14-ый день после потребления ТГК. Статистически значимое снижение максимальной концентрации индинавира на 14% наблюдалось в случае курения ТГК. Кроме того, ТГК через курение значительно снижал соотношение М8 (активного метаболита нельфинавира) и нельфинавира на 18% (р = 0,039). Однако, как уже упоминалось, снижение концентрации М8 не представляется клинически значимым. Кроме того, значительное снижение (р = 0,025) концентрации М8 по отношению к исходной концентрации наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо. Другие переменные не претерпели значительных изменений, и орально принимаемый ТГК также не стал причиной значительных изменений фармакокинетики индинавира или нельфинавира. Долгосрочными клиническими последствиями этих изменений можно пренебречь, особенно в контексте растущего уровня применения ускоренных режимов ИП. Нет никаких отчетов, описывающих влияние антиретровирусных препаратов на фармакокинетику или фармакодинамику ТГК. Природу такого взаимодействия трудно прогнозировать, так как ряд переменных, включая способ приема и концентрацию ТГК при курении, могут запутать результат.

Принимая во внимание широкое оральное применение и курение производных соединений ТГК для стимуляции аппетита и контроля тошноты и рвоты, а также недостаток отчетов, описывающих вредные последствия после применения комбинации ТГК и ИП, клинически значимого взаимодействия веществ не может существовать, если ТГК употребляется в умеренных количествах. Пациенты, принимающие ТГК и начинающие антиретровирусную терапию, должны быть предупреждены о возможном усилении действия ТГК и о том, что им может потребоваться потребление меньшего количества ТГК для достижения того же эффекта после начала лечения.

Алкоголь

Метаболизм этанола осуществляется преимущественно энзимами дегидрогеназы алкоголя (образование ацетальдегида) и дегидрогеназы альдегида. Поскольку одним из двух основных метаболитов абакавира является производным соединением карбоксилата, образование которого катализируется энзимами дегидрогеназы алкоголя, взаимодействие между этанолом и абакавиром возможно из-за их конкуренции в отношении метаболизма. Рандомизированное, открытое исследование с рассмотрением противоположных гипотез129 подтвердило существование такого взаимодействия. Двадцать пять ВИЧ-положительных пациентов были отобраны случайно для получения однократной дозы абакавира 600 мг, этанола 0,7 мг/кг или комбинации абакавира и этанола с периодом вымывания 7 дней между лечением. Параллельное назначение этанола и абакавира стало причиной статистически значимого повышения AUC абакавира на 41% (CI 1,35-1,48); никаких изменений концентрации эталона в крови не наблюдалось. Маловероятно, что повышение AUC абакавира может быть клинически значимым, так как концентрации находились в пределах прошлых фарамакокинетических исследованиях абакавира, в которых использовались более высокие дозы абакавира, и не отразили дополнительных свойств безопасности.128

Острое применение алкоголя может повысить концентрации плазмы других субстратов путем ингибирования изоформов, таких как CYP2D6 и 2C19.130 С другой стороны, хроническое применение может снизить концентрации плазмы препаратов, метаболизируемых CYP2Е1 и 3А.131,132 Таким образом, имеется потенциал индуцирования метаболизма ИП и ННИОТ при хроническом потреблении алкоголя. Такое взаимодействие может привести к субтерапевтическим концентрациям этих веществ, вызывая предрасположенность к устойчивости и ослабляя антиретровирусную эффективность с течением времени. Однако, в настоящее время нет никаких данных, указывающих на такое взаимодействие. Необходимо провести адекватные фармакокинетические исследования, которые подтвердили бы существование взаимодействия между антиретровирусными препаратами и хроническим потреблением алкоголя и разъяснили соответствующие стратегии поведения в таких случаях.

Обсуждение

Растущее число доступных ИП и ННИОТ и идентификация различных изоформов системы энзимов CYP450 повысили уровень осознания значимости взаимодействий между веществами среди населения с ВИЧ. Однако, рекреационные наркотики часто не принимаются во внимание ни клиническими врачами, ни пациентами при обсуждении определенного режима принятия лекарств в отношении потенциальных взаимодействий. Главное беспокойство, связанное с потреблением рекреационных наркотиков, состоит в том, что часто очень трудно установить предел безопасности для многих из этих веществ, а контроль качества очень часто осуществляется на основе разных принципов. Таким образом, факторы, которые могут привести к непредсказуемым концентрациям веществ, могут еще более повысить риск проявления отрицательных последствий. Принимая во внимание растущую распространенность ВИЧ инфекции среди потребителей веществ и растущее применение сложных комбинированных антиретровирусных режимов, риск проявления отрицательных взаимодействий между веществами с возможными летальными последствиями нельзя недооценивать или игнорировать. Клинические врачи, таким образом, должны стремиться собирать информацию о потреблении рекреационных наркотиков как часть полной истории болезни. Уверение пациента в том, что конфиденциальность будет соблюдена, и открытые вопросы, задаваемые в спокойной манере без всякого осуждения, облегчат процесс сбора данных.

Большая часть информации, представленной в этой статье является широко экстраполированной в отношении к искусственным фармакокинетическим экспериментам, историям болезни или исследованиям с животными. Очевидно, что существует множество ограничений использования таких данных в клинической практике. Что касается историй болезни, информация в них часто случайного характера. Явным ограничением является и предвзятость собственных воспоминаний пациентов, так как она затрудняет установление истинной причинной связи. Даже если получены какие-либо искусственно или естественным путем установленные данные, результаты часто невозможно экстраполировать по отношению к клиническим случаям. Например, большая часть информации о взаимодействии ритонавира основана на исследованиях полных доз (напр., по 600 мг дважды в день). Однако, в настоящее время ритонавир часто применяется в более низких дозах (напр., по 100-200 мг два раза в день) как фармакокинетическое усиливающее вещество. Ритонавир может ингибировать деятельность CYP450 и повысить минимальные концентрации протеазы в зависимости от дозировки.133 Таким образом, частота, степень и/или клиническая значимость взаимодействий с ритонавиром в дозах по 100 мг два раза в день могут быть более низкими по сравнению с более высокими дозами ритонавира. Например, если эфавиренц добавлен к комбинации ампренавира дозой по 600 мг дважды в день плюс ритонавир по 100 мг дважды в день, концентрации ампренавира снижались почти на 80%; однако, если дозу ритонавира увеличить на 200 мг дважды в день, концентрации ампренавира оставались стабильными в присутствии эфавиренца.134

Эти противоречивые факторы подчеркивают значимость проведения исследований взаимодействий, которые бы точно отражали ситуации, встречающиеся в клинической практике. Однако, из-за правовых и этических препятствий маловероятно, что когда-либо будут проводиться тщательные, перспективные контролируемые исследования взаимодействий между антиретровирусными препаратами и рекреационными наркотиками. Как таковые эти ограниченные данные могут служиться средством для клинических врачей для прогнозирования и, возможно, предотвращения потенциальных губительных взаимодействий с рекреационными наркотиками.

Резюме

Отрицательные взаимодействия между веществами, широко применяемыми для лечения ВИЧ, и рекреационными наркотиками могут возникать и могут быть связаны с серьезными клиническими последствиями. Эта проблема подчеркивает необходимость для клинических врачей составлять максимально подробную историю болезни пациентов отношении как применения выписываемых препаратов, так и потребления рекреационных наркотиков и рекомендовать и/или при необходимости корректировать терапевтические режимы, чтобы минимизировать риск заболеваемости или смертности.