Пенициллины

Пенициллины ( Пенициллины) являются β-лактамными антибиотиками с не до конца понятными механизмами действия, но, возможно, они активируют аутолитические ферменты, которые разрушают клеточную стенку у некоторых бактерий.

Резистентность
Часть бактерий продуцируют β-лактамазы, которые инактивирует β-лактамные антибиотики; этот эффект может быть заблокирован при добавлении ингибитора β-лактамазы (клавуланат, сульбактам или тазобактам). Тем не менее, имеющиеся ингибиторы β-лактамазы не ингибируют аmpC β-лактамазы, обычно вырабатываемые бактериями рода Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia и Morganella или Pseudomonas aeruginosa, и эти препараты могут лишь частично ингибировать β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), производимые некоторыми Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и другими энтеробактериями.

Карбапенемазы, которые могут инактивировать все β-лактамные антибиотики, становятся все более распространенными при Klebsiella sp, других энтеробактериях, P. aeruginosa и Acinetobacter sp. В настоящее время не существует доступных ингибиторов карбапенемаз, хотя некоторые из них находятся на стадии разработки.

Фармакология
Пища не влияет на поглощение амоксициллина, но бензилпенициллин нужно принимать спустя 1 или 2 ч после еды. Амоксициллин в целом заменяет ампициллин при пероральном использовании, потому что амоксициллин абсорбируется лучше, меньше влияет на ЖКТ и может приниматься менее часто.

Пенициллин быстро распределяется во внеклеточной жидкости большинства тканей, особенно когда есть воспаление.

Все пенициллины, кроме нафциллина, выводятся с мочой и достигают высоких уровней в моче. Парентеральный бензилпенициллин выводится быстро (полураспад в сыворотке 0,5 ч), за исключением депонированных форм (бензатин или новокаиновая соль бензилпенициллина); эти формы предназначены только для глубокой внутримышечной инъекции и обеспечивают отложение в ткани, откуда и идет выделение в течение периода от нескольких часов до нескольких дней. Бензатин бензилпенициллин достигает своего пикового уровня медленнее и обладает обычно более пролонгированным воздействием, чем бензилпенициллин прокаина.

Показания
Бензилпенициллинподобные препараты
Препараты, аналогичные бензилпенициллину (включая феноксиметилпенициллин), прежде всего используются против:

Грамположительных бактерий
Некоторых грамотрицательных кокков (например, менингококков)
Небольшое число грамотрицательных палочек, также восприимчивых к большим парентеральным дозам бензилпенициллина. Резистентными являются большинство стафилококков, большинство Neisseria gonorrhoeae, многие анаэробные грамотрицательные палочки и около 30% Haemophilus influenzae.

Бензилпенициллин является препаратом выбора при сифилисе, некоторых клостридиальных инфекциях, а в комбинации с гентамицином — при эндокардите, вызванном чувствительными энтерококками.

Бензатин бензилпенициллин доступен в качестве чистого бензатин бензилпенициллина, а также смеси равного количества бензатина и прокаина бензилпенициллина и смеси 0,9 млн единиц бензатина и 0,3 млн единиц прокаина бензилпенициллина. Из этих 3 продуктов только чистый бензатин бензилпенициллин рекомендуется для лечения сифилиса и предотвращения ревматической лихорадки. Эффективна ли смесь равных количеств при лечении сифилиса, неизвестно. Чистый бензатин бензилпенициллин и смесь равных количеств показаны для лечения острых респираторных заболеваний и инфекций кожи и мягких тканей, вызванных восприимчивыми стрептококками.

Амоксициллин и ампициллин
Эти препараты более активны против:

Энтерококков
Некоторых грамотрицательных бактерий, таких как не производящие β-лактамазу H. influenzae, E. coli и Proteus mirabilis; Salmonella sp; Shigella sp
Добавление ингибитора β-лактамазы позволяет использовать их против метициллин-чувствительных стафилококков, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides sp, E. coli и K. pneumoniae.

Ампициллин показан прежде всего при следующих инфекциях, как правило, вызываемых восприимчивыми грамотрицательными бактериями:

ИМВП
Менингококковый менингит
Билиарный сепсис
Респираторные инфекции
Менингит, обусловленный Listeria
Энтерококковые инфекции
Некоторые тифоидные лихорадки и тиф
Пенициллиназарезистентные пенициллины
Эти препараты применяются прежде всего против:

Продуцирующего пенициллиназу метициллин-чувствительного Staphylococcus aureus
Эти препараты также используются для лечения некоторых инфекций, обусловленных Streptococcus pneumoniae, стрептококками группы А, а также метициллин-чувствительных коагулаза-отрицательных стафилококковых инфекций.

Пенициллины широкого спектра (антипсевдомонадные)
У этих препаратов наблюдается активность против:

Бактерий, восприимчивых к ампициллину
Некоторых штаммов рода Enterobacter и рода Serratia
Многие штаммы P. aeruginosa
Тикарциллин менее активен против энтерококков, чем пиперациллин. Добавление ингибитора β-лактамазы повышает активность против β-лактамаз-производящих метициллин-чувствительных S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, H. influenzae и грамотрицательных анаэробных бацилл, но не против грамотрицательных бактерий, которые производят ampС β-лактамазу, и только частично может ингибировать ESBL, продуцируемый некоторыми K. pneumoniae, E. coli и другими энтеробактериями. Пенициллины широкого спектра действуют синергично с аминогликозидами и обычно используются с этим классом антибиотиков для лечения инфекций, вызываемых P. aeruginosa.

Противопоказания
Пенициллины противопоказаны пациентам, в анамнезе которых тяжелые аллергические реакции на них.

Назначение во время беременности и кормления грудью
При беременности пенициллин относится к категории B (исследования на животных не выявляют никакого риска, а доказательства по назначению среди людей являются неполными, или исследования на животных выявляют определенный риск, а исследования на человеке – нет).

Пенициллины проникают в грудное молоко в небольших количествах. Их назначение обычно считают совместимым с кормлением грудью.

Побочные эффекты
Отрицательные воздействия включают:

Реакции гиперчувствительности, включая сыпь (наиболее распространенное явление)
Другие отрицательные воздействия встречаются реже.

Аллергия
К большинству отрицательных явлений относятся аллергические реакции:

Немедленные реакции: анафилаксия (которая может вызвать смерть в течение нескольких минут), крапивница и ангионевротический отек (в 1–5 случаях на 10 000 инъекций), и смерть (приблизительно в 0,3 случаев на 10 000 инъекций)
Замедленные реакции (до 8% пациентов): сывороточная болезнь, сыпь (например, пятнистая, папулезная, кореподобная) и эксфолиативный дерматит (который обычно появляется после 7–10 дней терапии)
Большинство пациентов, которые говорят об аллергической реакции на пенициллин, не реагируют на последующее введение пенициллина. Хотя и в малой степени, риск аллергической реакции приблизительно в 10 раз выше для тех пациентов, у которых была предыдущая аллергическая реакция. Многие пациенты говорят о неблагоприятных реакциях на пенициллин, которые не являются в действительности аллергическими (например, отрицательное воздействие на ЖКТ, неспецифические симптомы). Если у пациентов наблюдается неопределенная или непоследовательная история аллергии на пенициллин, а назначение альтернативных антибиотиков не является эффективным или удобным, можно провести кожную пробу ( Гиперчувствительность к лекарственным препаратам : Кожные пробы). Десенсибилизацию можно предпринять у пациентов с положительной кожной пробой, если нет никакой альтернативы препарату типа пенициллин. Однако пациентам с историей анафилаксии к пенициллину нельзя снова назначать β-лактамы (включая параметры, необходимые для проведения кожной пробы), кроме крайне редких обстоятельств, когда нельзя найти никакой замены. В таких случаях требуются особая предосторожность и режимы десенсибилизации ( Гиперчувствительность к лекарственным препаратам : Десенсибилизация).

Высыпания
Сыпь чаще встречается при приеме ампициллина и амоксициллина, чем при приеме других пенициллинов. У пациентов с инфекционным мононуклеозом часто развивается неаллергическая сыпь, как правило, пятнистопапуллезная, обычно начинающаяся между 4 и 7 днями лечения.

Другие отрицательные явления
Пенициллин может также вызывать следующие явления:

Токсические поражения ЦНС (например, приступы судорог), если дозы высокие, особенно у пациентов с почечной недостаточностью
Нефрит
Диарея, вызванная C. difficile (псевдомембранозный колит— Clostridium difficile — индуцированная диарея)
Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса
Лейкопения
Тромбоцитопения
Лейкопения чаще всего проявляется при приеме нафциллина. Любой пенициллин, используемый в очень высоких внутривенных дозах, может вмешиваться в функцию тромбоцитов и вызывать кровотечение, но тикарциллин является наиболее распространенной причиной, особенно среди пациентов с почечной недостаточностью.

Другие отрицательные явления включают в себя боль в месте внутримышечной инъекции, тромбофлебит, когда одно и то же место неоднократно задействовано при внутривенных инъекциях, и при назначении пероральных растворов, нарушения ЖКТ. Изредка язык становится черным из-за раздражения поверхности языка и кератинизации поверхностных слоев, что обычно происходит тогда, когда используются пероральные составы.

Тикарциллин в больших дозах может вызвать перегрузку натрием, потому что тикарциллин является двунатриевой солью. Тикарциллин также может вызвать гипокалиемический метаболический алкалоз, потому что большое количество невсасывающегося аниона в дистальных канальцах изменяет выделение иона H+и приводит к потере K+.

Расчет дозировки
Поскольку пенициллины, кроме нафциллина, достигают высоких уровней в моче, дозы следует уменьшать для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Пробенецид подавляет секрецию почечных канальцев для многих пенициллинов, повышая уровни в крови. Они иногда назначаются одновременно, чтобы поддержать высокие уровни в крови.